医疗器械注册质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则：

　　本指导原则旨在为申请人准备质子/碳离子治疗系统临床评价提供具体建议，并规范治疗系统临床评价资料的技术审评要求。

　　本指导原则是对质子/碳离子治疗系统(以下简称治疗系统)临床评价的一般要求，申请人应依据治疗系统的特性对临床评价资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据治疗系统的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需阐述理由及相应的科学依据。

　　本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

　　一、范围

　　本指导原则适用于质子/碳离子治疗系统，属于《医疗器械分类目录》(2002年版)医用高能射线设备，类别代号为6832;《医疗器械分类目录》(2017年版)05放射治疗器械，一级产品类别：01放射治疗设备，二级产品类别：02医用轻离子治疗系统。治疗系统主加速器类型为同步加速器或回旋加速器。其他类似的粒子束治疗系统应参照本指导原则的相关内容。

　　二、基本要求

　　(一)临床评价总则

　　1.一般原则

　　医疗器械临床评价是指申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程。

　　临床评价应对产品的适用范围(如适用人群、适用部位、与人体接触方式、适应症、疾病的程度和阶段、使用要求、使用环境等)、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息进行确认。

　　2.临床评价人员资质要求

　　临床评价应由有资质的人员进行。申请人可通过资格证书或经验证明材料等说明选择的评价人员是合适的。

　　一般来说质子/碳离子治疗系统的临床评价人员应具备以下知识：

　　(1)质子/碳离子治疗系统及类似设备的技术知识及相关经验。

　　(2)质子/碳离子治疗设备的临床应用经验，熟悉相关治疗方法、适应症、禁忌症等。

　　(3)临床评价的相关研究方法(如：临床试验设计方法、文献检索方法、统计学方法、疗效评价方法等)。

　　3.临床评价过程

　　(1)确定待评估设备的技术特点、预期用途。

　　(2)搜集与该设备及其预期用途相关的可用数据(包括临床数据和非临床数据);产品上市前数据，上市后数据;境内数据、境外数据等。

　　(3)依据数据对设备安全性和有效性进行评估。

　　(4)对所有数据进行汇总，形成待评估设备临床安全性和有效性评估结果的结论。

　　(二)产品综述信息

　医疗器注册申请人应对申报产品进行简要介绍，对预期临床使用安全性、有效性有直接影响的性能参数和特征应详细介绍。包括：

　　1.粒子种类、束流配送方式(扫描束或散射束)、机架类型(旋转机架、固定机架、眼束机架等)、机架旋转范围、固定机架角度。

　　2.能量范围、射程范围、照射野范围、剂量率、束斑范围、半影宽度、束流位置精度。

　　3.治疗方式。

　　4.治疗计划：患者解剖模型生成方式、剂量优化及计算方法、生物剂量模型、RBE值的确定依据。

　　注：不同碳离子治疗设备的生物剂量模型不同，应特别关注其确定的依据。

　　5.呼吸门控和/或其他人体器官运动管理方式。

　　6.图像引导(具体成像方式)，患者位置验证措施。

　　7.特殊治疗技术(例如眼部治疗)等。

　　(三)各国上市信息综述

　　申报产品在各国上市时间、累积销售量、累计治疗病人数量、治疗的肿瘤部位、肿瘤类型、治疗效果、不良反应情况(重点关注与产品技术/故障/误操作相关的不良事件)等信息。

　　(四)适用范围及临床使用相关信息

　　申请人应在产品适用范围中明确申报产品的具体功能、预期用途、适用人群、适用部位等，并明确其绝对禁忌症、相对禁忌症及相关的使用限制。

　　关注以下内容：

　　1.设备的性能和功能(如图像引导、定位精度等)是否能达到开展少分割大剂量治疗或小野单次大剂量治疗的要求。

　　2.是否配备运动管理系统。

　　3.适用的疾病种类：恶性肿瘤、良性肿瘤、功能性疾病、动静脉畸形等。

　　4.适用的部位(头颈、胸、腹、脊柱、盆腔、四肢等)，某些特殊部位(如：眼部治疗)。

　　5.如果用于儿童治疗，应在使用说明书中说明：临床使用单位需要遵守关于儿童治疗资质的要求。

　　(五)申报产品和同品种产品的对比分析

　　1.总体原则

　　确定要进行对比的同品种产品(包括制造商、产品名称、型号、安装地点、上市时间等)，同品种产品可以选择一个或多个，将申报产品与每一个同品种产品进行对比，证明二者之间基本等同。

　　与同品种产品进行对比的项目均应包括但不限于《医疗器械临床评价技术指导原则》附2列举的项目，对比内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据等。

　　对于申报产品和同品种产品的差异：应有充分的证据(包括临床试验信息)证明申报产品这些不同的技术特性不劣于同品种产品的安全性和有效性。这些差异在本质上不会增加潜在伤害、形成新的安全性问题、增加无效治疗的可能性。

　　申报产品与拟对比产品的适用范围、工作原理、结构设计、生产工艺、主要功能、性能指标、软件核心功能等有较大临床相关的差异时，不能作为同品种产品进行对比。包括但不限于以下情况：

　　适用范围不同，如全身治疗系统和用于身体某部位治疗的专用系统，不能作为同品种产品进行对比。

　　粒子种类不同，如质子治疗系统和碳离子治疗系统，不能作为同品种产品进行对比。

　　束流配送方式不同，如扫描束和散射束不能作为同品种产品进行对比。

　　机架旋转/固定方式不同，如固定机架和旋转机架不能作为同品种产品进行对比。

　　性能指标差异较大，如粒子束能量差异较大，不能作为同品种产品进行对比。

　　软件核心功能差异较大，临床相关的算法不同(如，对剂量计算，生物学模型，运动管理等造成影响)，不能作为同品种产品进行对比。

　　以下情况应进行临床试验：

　　(1)过去没有在中国境内注册过质子/碳离子治疗设备，所申请医疗器械产品注册的设备是企业在中国境内上市的首款设备，没有在中国境内进行过任何临床试验，应通过临床试验来获得临床适用证据。

　　(2)设备采用新的工作原理和结构设计，属于创造性的全新设备，国内市场上没有与之类似的上市设备。

　　(3)设备的临床适用范围增加了，在原有的基础上开发了新的临床应用领域。

　　(4)设备采用了新的关键器件，该器件具有新的技术特性，其对设备的临床应用和操作产生了较大的影响。并且这种器件没有充分的临床验证。

　　(5)采用了全新的操作方法，如果缺乏完整的可用性工程设计文件档案，有必要经过临床应用试验来验证其设计的可用性(usability)。

　　(6)试验室检测无法确认安全和有效的设备功能，如果这种功能是新的，没有以往的临床经验，则必须通过临床试验数据来说明。

　　临床试验具体要求见附录。

　　2.对比分析关注的内容

　　(1)技术指标对比分析

　　参照《质子/碳离子治疗系统技术审查指导原则》表1技术指标对比表的内容进行对比。除表1内容外，还应对比治疗方式(例如：点扫描、均匀扫描、单散射、双散射、单次大剂量、少分割大剂量等)、运动管理方式、患者位置验证方式等差异对临床使用的影响(包括安全性和有效性两方面)。

　　(2)治疗计划对比分析

　　与同品种产品比较，需考虑的重点有：治疗计划的剂量计算值和实际测量值的差异、剂量计算模型、生物剂量模型(碳离子需特别关注生物等效剂量模型、RBE值(relative biologic effectiveness，相对生物学效应)的差异)、模型的局限性(如：移动目标管理等)。

　　对比内容包括但不限于上述项目，对比内容包括定性和定量数据、验证和确认结果。

　　3.证明差异不对产品的安全性和有效性产生不利影响的支持性资料

　　包括非临床资料和临床数据资料两方面。

　　(1)非临床资料：辐射安全测试、性能测试验证资料(功能模块测试验证资料)、剂量分布特性资料、准直器性能测试、生物相容性评价资料、生物等效剂量测试资料等。

　　(2)临床资料：临床研究资料、临床文献资料、投诉和不良事件数据、与临床风险相关的纠正措施等。

　　注：按照《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》(食药监械管〔2015〕247号)第六条要求，如使用了同品种医疗器械的生产工艺、临床数据等资料，申请人应提交同品种医疗器械生产工艺、临床数据等资料的使用授权书。

　　(六)临床数据收集

　　申报产品和同品种产品的临床试验或临床使用获得的数据可来自中国境内和/或境外公开发表的科学文献和合法获得的相应数据，包括临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、投诉和不良事件数据(重点关注：与产品技术/故障/误操作相关的不良事件)和与临床风险相关的纠正措施数据等。申请人可依据产品的具体情形选择合适的数据来源和收集方法。

　　1.临床研究数据

　　应搜集申报产品、同品种产品所有相关的临床研究数据。

　　申报产品或同品种产品在原产国上市前进行的临床试验资料，上市后为确定产品的安全性或有效性(例如：某类疾病的治疗效果)进行的临床试验资料，应提交伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告。

　　2.投诉和不良事件数据

　　医疗器械产品注册申请人应收集包括申请人建立的投诉和不良事件资料库，以及各国监管机构发布的不良事件资料库中相应不良事件数据，如国家食品药品监督管理总局发布的《医疗器械不良事件信息通报》《医疗器械警戒快讯》，美国食品药品管理局申请人与用户机构设备使用数据库(MAUDE)，英国医疗器械警报(MDA)等。

　　申请人需提供申报产品及同品种产品医疗器械投诉及不良事件相关情况总结。对投诉和不良事件发生的原因进行归类，并分析各类别事件发生的原因、频次、严重程度、和产品的关系、处理措施、处理结果等。对于严重不良事件，应以列表的形式提供所有事件描述、原因分析、处理方式、处理结果等具体信息。

　　3.与临床风险相关的纠正措施数据(比如召回，公告，危险警告)

　　医疗器械注册申请人应收集并提供申报产品和同品种医疗器械与临床风险相关的纠正措施(如召回、公告、警告等)的具体信息、采取的风险控制措施等信息。

　　召回的情况应描述召回的原因、级别、处理措施、处理结果等。

　　(七)文献检索要求

　　临床文献数据的收集应保证查准、查全。文献检索和筛选要素见《医疗器械临床评价技术指导原则》附5。在文献检索开展前，需制定文献检索和筛选方案,内容及格式见《医疗器械临床评价技术指导原则》附6。在文献检索和筛选完成后，需编制文献检索和筛选报告,内容及格式见《医疗器械临床评价技术指导原则》附7。临床文献的检索和筛选应具有可重复性。文献检索和筛选人员应当具有相应的专业知识和实践经验。

　　1.数据库的选择

　　确定要检索的科技出版物数据库。建议选择只包含同行审核出版物的数据库，比如Pubmed、 Cochrane Library、 MEDLINE、 EMBASE等 。

　　2.检索时间的确定及依据

　　应确定检索的时间范围及依据，例如：申报产品在境外上市的时间，选择对比的产品的上市时间等。

　　3.文献筛选标准/排除标准

　　文献检索后，需要确认无关的出版物，将其排除在评价之外。以下列举了相关出版物应符合的标准：

　　(1)出版物引用了临床数据(非实验室数据)。

　　(2)Meta分析有更高的证据等级，应被优先纳入。

　　(3)仅限于用于人类的临床数据(非动物数据)。

　　4.数据分级

　　申请人应在文献检索和筛选方案中说明临床证据分级的评价方法，例如：推荐、评估、发展和评价分级工作组(the grading of recommendations assessment、development and evaluation working group, GRADE)评价系统，牛津循证医学中心制定的证据水平评价标准，等等。

　　(八)数据分析

　　临床评价人员应全面评定搜集到的临床数据。某些文献的数据可能不适合证明产品的有效性，但仍有适合证明产品安全性的数据;反之亦然。

　　临床评价人员应评估临床数据中研究方法的科学合理性(例如，防止潜在的数据偏倚)、报告的结果和结论的正确性。应针对文献中所陈述的不利结果，分析造成这一结果的原因，是由于产品的作用还是由于其他因素的影响，例如：由于治疗方法差异，或联合使用药物的影响，或是由于偏倚。

　　建议将相关的临床数据进行分组和分析，从而总结出与待评估设备的安全性和有效性有关的信息。

　　1.安全性考虑

　　治疗的总剂量、靶区外的剂量分布、定位精度、运动管理等对治疗的安全性有影响。

　　2.有效性考虑

　　主要考虑：肿瘤类型和肿瘤生物学因素。

　　临床疗效主要与肿瘤的耐辐照度有关，取决于实施的剂量。

　　3.分组分类方法举例

　　质子治疗和碳离子治疗的数据应分别进行汇总分析。

　　(1)按解剖部位分析

　　使用质子/碳离子治疗系统治疗患者时，治疗的安全性、有效性和治疗剂量及肿瘤解剖部位有关。在进行临床数据分析时应关注不同部位肿瘤的相关影响因素，关注重要危及器官的耐受性及毒副反应情况，关注定位精度、固定装置、运动管理系统等对治疗的影响。

　　(2)将患者按年龄分组

　　例如：按儿童、成人等进行分组讨论。

　　国际肿瘤学界公认，对儿童进行质子放射治疗，取得了较好的治疗效果。但质子治疗用于儿科患者治疗，因涉及麻醉等技术，使用单位应具备展开儿童治疗的专业资质。

　　由于目前碳离子治疗设备较少、加之儿童病人较少等原因，碳离子治疗用于儿科患者的文献较少。碳离子治疗用于儿科患者尚需进一步研究。

　　临床数据分析时需关注质子/碳离子用于儿童治疗的使用情况。

　　(3)按使用的不同治疗方法、治疗技术分类

　　例如：少分次大剂量、单次小野大剂量、调强技术、扫描束、散射束、运动追踪管理方法等。

　　随着精确放疗技术的发展，图像引导技术、调强技术对肿瘤的精准治疗起到了至关重要的作用。考虑到不同肿瘤的放射生物学特性，少分次大剂量治疗的疗效对某些肿瘤有一定优势，但对治疗系统的硬件要求较高，系统的综合定位精度、图像引导技术、患者固定方法等应能达到相应的要求才能实现少分次大剂量治疗。某些脑部良性病变的治疗需要单次小野大剂量治疗技术，对治疗系统提出了更高的要求。临床数据分析过程可结合产品特性按上述治疗方法、治疗技术分类分析讨论。

　　(4)按肿瘤放射敏感性分类

　　例如：普通肿瘤、辐射抗拒肿瘤。

　　通常质子/碳离子治疗在不增加正常组织剂量的前提下，可以适当提高治疗的总剂量，对于辐射抗拒肿瘤来说，有一定优势。临床数据分析过程中应特别关注。

　　(5)按毒性种类分类

　　例如：急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性，不同部位的毒性反应情况。

　　(6)其他合适的分类方法

　　(九)结论

　　临床评价报告应得出下述结论：待评价设备符合申请人的预期需求，其临床获益大于临床安全性风险，相关风险和副作用是可接受的。

　　如果申请人的临床证据尚不充足，无法得出上述评价结论，则应获得更多的临床数据，例如进行临床试验(临床试验要求见附录)，或扩大文献检索范围、继续搜集临床使用获得的数据等。在这种情况下，临床评价是一个不断循环和迭代的过程。

　　三、名词解释

　　3个月内死亡：患者质子或碳离子放射治疗结束后，3个月之内死亡。

　　3个月内死亡率：实施质子或重离子放射治疗的患者，3个月内死亡的患者数占同期质子或重离子放射治疗患者总数的比例。

　　四、参考文献

　　1.《医疗器械监督管理条例》(国务院令第680号)

　　2.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)

　　3.《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)

　　4.《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)

　　5.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告(国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号)

　　6.关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》等六个文件的通告(国家食品药品监督管理总局通告2016年第58号)

　　7.国家卫生计生委办公厅关于印发造血干细胞移植技术管理规范(2017年版)等15个“限制临床应用”医疗技术管理规范和质量控制指标的通知(国卫办医发〔2017〕7号)

　　8.GHTF SG5 N2R8：2007 Clinical Evaluation

　　9.MEDDEV.2.7.1 Rev.4 Guidelines On Medical Devices Clinical Evaluation：A Guide For Manufacturers And Notified Bodies, June 2009

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