临床试验根据产品申报用途、试验目的考虑纳入病种和严重程度，在试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验标准。为保证在各年龄段使用者安全、有效地应用，建议根据血液浓缩器适用范围所规定使用者体重>40kg、≤40kg分别进行临床试验。对于申报上述不同使用者血液浓缩器的生产企业，从安全有效性角度考虑，建议先完成使用者体重>40kg的血液浓缩器申报注册。待使用者体重>40kg产品上市以后，再验证使用者体重≤40kg的血液浓缩器。使用者体重>40kg、≤40kg产品临床试验入选和排除标准、临床观察指标、评价标准均应符合2-3条款规定。

　　1.临床试验基本要求

　　试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、对照选择及研究设计类型等。多中心临床试验由多位研究者按照同一试验方案在不同的临床试验机构中同期进行。

　　试验品和对照品选择原则

　　医疗器械注册申报产品选择试验品时，建议选择原材料和组件最全，使用性能可以覆盖本注册单元其他产品，且经过全项目注册检测的型号进行临床试验。

　　进行随机对照试验，应详细描述对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等。对照品应选择已经获得有效医疗器械注册证、有确切疗效和安全性的产品。对照品的原材料、性能结构、超滤性能参数、适用范围和使用方式等应尽量与试验品一致。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项目、评价依据等应相同。两组试验对象按随机原则分配。

　　2.入选和排除标准

　　医疗器械临床试验根据研究产品的预期功效确定目标人群，制定具体的入选排除标准。建议入选标准：各种病因引起需要进行体外循环手术且术中需使用血液浓缩器患者。

　　排除标准：体外循环手术中心脏不停搏者;遗传代谢病患者;严重感染，同时已有癌症等恶性疾病者;严重肝、肾功能不全者;血液疾病或精神疾病患者;研究者认为不适合入组者。

　　3.临床观察指标

　　(1)一般观察指标

　　①生命体征：收缩压、舒张压、体温、呼吸和心率。

　　②术前血常规：红细胞比容、血红蛋白浓度、血小板计数、红细胞计数、白细胞计数。

　　③术前血生化：总胆固醇、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮、总蛋白、白蛋白等。

　　④各时点血红蛋白浓度测定：麻醉给肝素后5分钟、CPB中首次停搏液灌注后5分钟、鱼精蛋白中和后5分钟。

　　⑤血液浓缩器一般性能：外观透明度和光洁度，组件是否完整、与其他配用器械连接是否方便、有无接口漏液漏血、有无连接脱落、液体流动是否通畅等。如产品宣称具有特殊功能，或者包含特殊组件、结构，建议将其列入观察指标中。

　　⑥血液浓缩器基本性能：超滤性能等能否满足临床使用要求。

　　(2)主要有效性评价指标

　　超滤速率(ml/min)：表示在一定条件下，单位时间内由血液浓缩器滤出的滤液量。即是指超滤时流经血液浓缩器的血流速度、跨膜压差和红细胞比容等在一致的条件下，由滤出总液量(ml)除以超滤总时间(min)所得数值。超滤总时间指进行超滤的总时间;滤出总液量指超滤的总滤液量。

　　(3)安全性指标

　　①超滤过程观察血液浓缩器排液端有无变红;

　　②手术过程中观察壳体有无破裂、渗血、滤器堵塞等。

　　③体外循环前后分别测量血浆游离血红蛋白，手术前及术后48小时内分别检测患者肝肾功能(总胆固醇、肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总蛋白、白蛋白等)。

　　④受试者术后有无不良反应等。

　　4.样本量确定依据

　　样本量根据受试产品特性、临床试验设计类型、主要有效性评价指标等因素来确定。需详细写明样本量估算采用的软件或公式、公式中所有参数、估计值及其来源，还应结合临床实际情况，考虑试验对象的可能脱落率等因素。对于非劣效试验设计，应由临床专家和统计学家事先给出具有临床意义的非劣效界值。本产品主要有效性评价指标为超滤速率。

　　以下举例内容仅供参考：如果某被试产品采用非劣效试验设计，由于超滤速率为高优指标，故试验对应的研究假设为：

其中：

　　(1) 和 分别为试验组和对照组预期超滤速率，通常， ≤ 。

　　(2) 为非劣效界值，且 >0;

　　(3) 为两组疗效指标的合并标准差;

　　(4)Z1-a、Z1-b代表标准正态分布分位数，α取单侧0.025，β取0.2;

　　以上样本量计算公式仅适用于试验组与对照组样本量比例为1：1的情况。

　　针对不同受试者体重进行样本量估计如下：

　　(1)医疗器械临床试验受试者体重>40kg的血液浓缩器，根据前期探索性研究结果，假设对照组超滤速率为110ml/min，试验组超滤速率水平与对照组相当，两组超滤速率的合并标准差为22ml/min，两组产品超滤速率最大差距不超过10ml/min时认为试验组产品非劣于对照组产品，在检验显著性水平取单侧0.025，把握度80%时，每组需要入选76例受试者(试验组和对照组共计152例);考虑10%脱落率，每组需要入选85例受试者(试验组和对照组共计170例)。

　(2)受试者体重≤40kg的血液浓缩器，根据前期探索性研究结果，假设对照组超滤速率为28ml/min，试验组超滤速率水平与对照组相当，两组超滤速率合并标准差为10ml/min，两组产品超滤速率最大差距不超过6ml/min时认为试验组产品非劣于对照组产品，在检验显著性水平取单侧0.025，把握度80%时，每组需要入选45例受试者(试验组和对照组共计90例);考虑10%脱落率，每组应入选50例受试者(试验组和对照组共计100例)。

　　病例数应尽量在各体重组间(体重<10kg，10kg≤体重<20kg，20kg≤体重<30kg，30kg≤体重≤40kg)均衡分布，建议每组不得少于10例受试者。

　　为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议采用中央随机系统，以备监管部门跟踪稽查全部参与试验病例。

　　5.临床试验统计处理方法

　　数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入最终的统计分析。分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因。数据剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明，并应进行灵敏度分析，以评价其对研究结果的影响。

　　数据分析应采用国内外公认的统计分析方法。试验方案应明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(非劣效界值)等，界值的确定应有依据。

　　描述性分析：计数资料采用频数和构成比描述;计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。

　　疗效分析时不能仅报告p值，还应给出组间疗效的差异及其95%置信区间的估计，并作统计学检验。

　　安全性评价：按试验组和对照组分别描述治疗前正常、治疗后异常例数及所占比例。不良事件用不良事件发生例数及发生率进行描述，并对此比例进行χ2检验或Fisher精确概率法检验。应对所有试验过程中发生的不良事件进行评价，并描述其种类、发生频率以及与被验证器械的关系。

　　6.统计分析结果

　　统计分析应基于所有临床试验数据分析得出，并用于撰写临床试验报告。统计分析结果应至少包括但不限于临床试验完成情况、人群基线描述、疗效/效果评价及安全性评价等。对所有试验对象进行安全性评价分析，不能遗漏任何不良事件(包括试验前正常、试验后异常并有临床意义的实验室指标等)。脱落病例应列表逐例陈述脱落时间、原因等。主要疗效指标缺失时按最差值法(WOCF)进行填补。

　　7.临床报告

　　提交各分中心临床试验小结。建议根据统计分析结果撰写并出具临床试验报告。其中应提供患者一般资料(性别、年龄、体重等)。临床报告内容包括：试验对象资料、试验方法、评价方法和标准、试验结果和结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。

　　临床试验报告应与研究方案保持一致。报告所有不良事件发生时间、原因、具体表现、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。对因不良事件而中止研究以及出现重度或严重不良事件的病例，加以特别的注明。临床报告中的统计分析结果建议经统计学专家审核确认。

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