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医疗器械中心静脉导管产品注册临床试验评价资料
临床评价资料
如开展临床试验，应按照《医疗器械注册管理办法》及本指导原则制定临床试验方案，并依据《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求实施。申报资料中应提交伦理委员会批件、试验方案和试验报告(含统计分析结果)等文件。
1.临床试验基本要求
试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、评价方法、对照选择及研究设计类型等。可采用两中心或多中心完成临床试验，其中多中心试验的各参试单位应按照同一个试验方案完成临床试验。分中心报告以统计描述为主。分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因，并估计可能对结果造成的影响。
2.入选和排除标准
根据研究产品的预期用途确定目标人群，制定具体的入选和排除标准。
入选标准：各种病因引起需要进行中心静脉置管手术患者，受试者的置管穿刺部位应在同一试验中固定统一。试验对象应具有代表性：
对于血液净化用中心静脉导管，受试者应为需要使用中心静脉导管进行血液净化的患者，患者适应证应符合《中国血液透析用血管通路专家共识》。
对于输液用中心静脉导管，受试者的选择原则上应为符合建立中心静脉通路的适应证的患者，如严重创伤、休克以及急性循环衰竭等危重病人的抢救，进行快速补液，或需长期输液或静脉药物的治疗而周围静脉已无法利用者，或需要多腔同时输注几种不相容药物者，或需要输注有刺激性、腐蚀性或高渗性药液者，或进行胃肠外营养支持，或中心静脉压监测的患者等。
排除标准：不适合进行置管手术的患者，如广泛上腔静脉系统血栓形成、或穿刺静脉局部感染、或穿刺置管处血管闭塞或严重病变、颈内静脉解剖变异或严重狭窄、伴有腔内静脉系统血栓，凝血功能障碍、严重贫血、感染、肿瘤、活动出血、严重心、肝、肺脏疾病、精神异常或病情不稳定等患者等，或研究者认为其他不宜参加本临床试验患者。
3.研究设计和研究假设
建议申请人采用平行、前瞻、随机对照设计，将拟申报器械与已获准上市器械进行对比。对照器械应与拟申报器械采用相同或类似的材料制成且具有相似的预期用途。对照品的适用范围和使用方式应尽量与申报产品一致，应选择已获得医疗器械注册证的产品。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项目、评价依据及术后随访时间应一致，对照组与试验组应按随机原则分配。采用多中心研究时各中心方案应一致。应详细描述试验用中心静脉导管及对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等信息。
4.比较的类型
如优效性检验、非劣效性检验、等效性检验，申请人应说明选择的依据。
5.对血液净化用中心静脉导管，临床操作应符合《血液净化标准操作规程》、《血液透析血管通路临床实践指南》、《中国血液透析用血管通路专家共识》等临床操作规范。
6.评价指标设定举例
明确临床性能评价指标，评价的指标应合理并便于临床观察，评价指标应包括有效性指标、安全性指标及术中操作性能评估指标。
(1)预期用于血液净化用中心静脉导管
①有效性指标
主要项目：导管完成一次血液净化全过程的成功率。成功率的判定项目应包括：导管通畅性(血液净化过程中血流量不低于200ml/min)、无泄漏等。
次要项目：动脉和静脉压，使用该导管进行血液净化治疗前后的尿素和肌酐的变化等。
②安全性指标
观察时间点：对于隧道式导管和非隧道式导管，短期观察时间点为导管置入后14天;隧道式导管应增加长期观察时间点，为置管后3个月。
并发症：血栓、狭窄、局部感染和系统性感染(如败血症)等。
其他临床指标：受试者生命体征、血常规、血生化指标(肝功能、肾功能、溶血试验、出/凝血时间等)、发热反应、过敏反应。
不良事件：临床试验过程中出现的任何不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关。
临床研究过程中出现的其他异常现象。
(2)预期用于输液(测压)用中心静脉导管
①有效性指标
主要项目：导管完成首次输液(测压)的成功率。成功率的判定项目应包括：导管通畅性、无泄漏等。
②安全性指标
观察时间点：对于非隧道式导管，观察时间点为导管置入后14天;隧道式导管观察时间点为置管后3个月。
并发症：血栓、狭窄、局部感染和系统性感染(如败血症)、盗血综合征、心血管事件等。
其他临床指标：受试者生命体征、血常规、血生化指标(肝功能、肾功能、溶血试验、出/凝血时间等)、发热反应、过敏反应等。
不良事件：临床试验过程中出现的任何不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关。
临床研究过程中出现的其他异常现象。
(3)中心静脉导管相关性感染率评价及对感染来源的确诊方法，应参考《血管内导管相关感染的预防与治疗指南》中适用项目。
(4)中心静脉导管并发症评价与确诊方法，应参考《血管内导管相关感染的预防与治疗指南》中适用项目。目前已知的常见导管并发症有：
A 穿刺置管并发症：
①误穿动脉：误穿动脉除引起出血、局部血肿外，少数患者还可形成纵膈血肿、咽后血肿、动静脉瘘和假性动脉瘤。
②皮下气肿或液体渗漏。
③气胸、血气胸。
④导管异位。
⑤心律失常。
⑥空气栓塞。
B 导管留置并发症：
①导管堵塞：分为血栓性和非血栓性堵塞。
②导管相关性血栓形成：常因穿刺时损伤血管、置入的导管对血管壁长期刺激或长期通过中心静脉导管输注腐蚀性的药物引起，亦与导管尖端所处的心血管解剖位置有关。
7.样本量确定依据
应根据统计学原则确定试验例数，以确保所申报器械将能在临床使用条件下充分发挥作用。
样本量的大小应根据受试产品的具体特性、主要有效性(或安全性)评价指标及其估计值、显著性水平、研究把握度以及临床试验比较的类型来确定。应在临床试验方案中明确给出具体的样本量计算公式及其来源出处，说明计算过程中所采用的所有参数及其估计值。
采用非劣效性检验方法对比时，非劣效界值的制定建议不超过10%。
8.统计分析方法
数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入分析。对于偏离或违反方案及有关数据剔除等处理必须有科学依据和详细说明。
临床试验数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集(Full Analysis Set, FAS)、符合方案集(Per Protocol Set, PPS)和安全集(Safety Set, SS)，研究方案中应明确各分析集的定义。主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行;对于基线情况描述和次要终点应在全分析集的基础上进行;安全性指标分析应基于安全集。
临床试验数据分析应采用国内外公认的经典统计方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(目标值/非劣效界值)等，界值的确定应有依据。
(1)描述性分析
计数资料采用频数和百分比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、第25及第75分位数描述。
(2)临床终点分析
不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据，统计结果需采用点估计值及相应的95%置信区间进行表达。随机对照设计的试验宜给出试验组和对照组有效率的差值及其95%置信区间。多中心临床试验主要终点的组间比较分析时还应当考虑中心效应。
(3)安全性评价
为评估器械的安全性，建议申请人提交使用该器械时观察到的所有不良事件，无论患者是否提前退出临床研究。
实验室指标：报告实验室指标治疗前正常、治疗后异常的例数及所占比例，并进行组间比较。
不良事件：报告不良事件发生例数及所占比例，并进行组间比较。同时，详细描述各组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度、发生原因及其与试验产品的相关性。
9.试验所用样品的信息
应具体说明临床试验样品的详细信息：产品规格型号、批号、使用方法，对照品的详细信息(生产厂家、产品材料、预期用途、使用方法、产品规格型号、批号、医疗器械注册证号等)。
10.临床试验报告
多中心临床试验建议由主要研究者根据临床试验总的统计分析报告，撰写并出具临床试验报告。临床试验报告应与临床试验方案保持一致，应包括：试验对象资料、试验方法、评价方法、评价标准、试验结果、试验结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、试验效果分析、适用范围、禁忌证和注意事项、存在问题及改进意见等。
此外，需注意以下问题：
(1)明确所有试验对象是否全部完成随访，完成随访试验对象是否均纳入统计，失访试验对象需明确失访原因，且分析可能对研究结果产生的影响。
(2)提交疗效评价与安全性评价统计过程中所涉及到的原始数据。
(3)报告所有不良事件发生的时间、原因、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。对于严重不良事件应按照法规要求及时上报;同时临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护试验对象利益;必要时中止临床试验。无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。
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