医疗器械水胶体敷料产品注册要做临床试验吗？医疗器械水胶体敷料产品注册临床评价：

　　1.水胶体敷料的临床评价考虑

　　水胶体敷料的临床评价应遵循医疗器械产品研究和开发的基本规律，通过科学的过程来评估产品临床效果和潜在风险，最终确定产品的安全性和有效性，并为产品使用说明书的撰写提供依据。在进行临床评价之前，应明确水胶体敷料的临床作用机理、对伤口的预期作用效果，可能带来的风险和可能出现的不良事件，并在临床评价时予以充分考虑。

　　根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》(国家药品监督管理总局告2018年第94号)，对应《医疗器械分类目录》中14-10-05中举例Ⅲ类水胶体敷料或水胶体敷贴免于进行临床试验，豁免情况不包括：(1)适应症宣称可以促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解坏死组织、减少疤痕、防粘连、作为人工皮/皮肤替代物等作用的产品;(2)宣称可以用于体内伤口、三度烧伤、感染创面、坏死组织较多的创面、发生创面脓毒症的患者等情况的产品;(3)含有活性成分的产品：如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等;(4)其他新型产品，如新材料、新作用机理、新功能的产品。

　　对于符合豁免条件的水胶体敷料，医疗器械注册申请人提交申报产品相关信息与《免于进行临床试验医疗器械目录》所述内容的对比资料，以及申报产品与《免于进行临床试验医疗器械目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明和相应支持性资料。

　　对于不符合豁免条件的水胶体敷料，在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并参考该指导原则要求出具评价报告，或通过临床试验来论证产品临床应用的安全有效性。

　　2.水胶体敷料临床试验的基本要求

　　对于水胶体敷料，如需开展临床试验，应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号)等相关文件的要求。对于所宣称的产品功效，注册申请人应提交相应的、充分的、具有临床和统计学意义的临床数据支持。

　　(1)临床试验目的和类型

　　医疗器械临床试验的目的是对申请注册的水胶体敷料是否具有安全有效性进行科学验证。据此研究目的选择合理的研究设计类型，对该产品在使用环境、应用于目标人群时的效果进行准确评估，为临床试验确定重点，也为确定产品上市后，产品说明书上所标示的适应症提供临床试验证据。建议注册申请人采用随机、对照、前瞻性研究设计。

　　不同伤口的病因、病程发展、预期愈合时间、治疗方法、标准护理方式等均存在差异，针对不同的伤口类型建议提交相应的安全性和有效性临床数据，来支持申报的预期用途。

　　(2)研究人群

　　临床试验研究人群的选择，取决于产品预期使用的创面类型和程度。在试验开始之前，首先应根据水胶体敷料的特性和作用机理、适用的伤口类型等确定临床应用时的适应症人群，即患有某种类型伤口的患者，并根据临床试验的特点和可能的影响因素，制定入选标准和排除标准。这些标准除能够代表研究人群的特征外，还应考虑可能对临床效果评价产生影响的相关因素，并进行控制。另外，需确定产品临床应用时的禁忌人群，如对水胶体敷料所含成分过敏的患者及其他不适合使用的人群。

　　(3)对照组选择

　　建议选择已获准境内医疗器械产品注册的、结构组成及适用范围相同或类似、有足够证据证明其治疗有效性的对照产品，并说明选择的依据，对照组和试验组患者都采用相同的治疗方法、标准护理等。为减少偏倚，临床试验应做到严格的随机分组，并且在采集临床试验观察指标时，要有防止主观倾向性的措施，必要时请第三方作为试验终点的判定者。

　　(4)样本量估计

　　临床试验方案中应给出估计样本量大小的依据和方法。研究中所需样本量与研究目的、主要评价指标、个体间变异程度有关，还与假设检验的具体内容以及I、II类错误、组间客观差异的大小有关，不同类型研究设计对样本量也有影响。对样本量进行估计时还应该考虑到受试者退出试验以及其它可预见的偏离试验方案的情况。

　　(5)评价指标

　　敷料宣称的预期用途通常有两大类：改善伤口愈合;改善伤口护理。注册申请人应根据产品宣称的预期用途，选择相应的评价指标。对于宣称具有某项功能的产品(如促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解坏死组织、减少疤痕、防粘连、作为人工皮/皮肤替代物等)，应比较试验组与对照组的差异是否具有临床统计学意义。

　　评价指标应至少包括有效性指标和安全性指标，对不良事件和禁忌症应有处理和预防措施，以减少患者的风险。临床试验过程中还需记录创面治疗护理情况、全身或局部用药的情况、患者基础疾病控制情况等影响因素。

　　A.有效性评价指标(不限于此)：

　　a.主要疗效评价指标：创面闭合率

　　创面闭合率=[(治疗前创面面积-治疗后创面面积)/治疗前创面面积]×100%。

　　若选择创面完全闭合的时间点作为临床试验观察终点，应记录创面闭合时间。“完全闭合”是指皮肤的完整性得到恢复，创面闭合时间是指创面闭合率达100%的天数。如果伤口的完全闭合仅能持续很短的一段时间，则这种闭合的临床意义非常有限。这种情况通常建议继续对评估指标进行测定，并进行研究。

　　鉴于水胶体敷料可能不用于创面愈合的整个周期，也可选择创面未完全闭合的时间点作为临床试验观察终点，记录创面闭合率，观察创面愈合速度，说明各观察时间点和观察终点选择的依据，并评估使用水胶体敷料后对整个创面愈合周期的影响。

　　b.次要疗效评价指标：如疼痛程度、渗液量、体液流失量、出血情况、产品使用是否方便、产品是否粘连伤口的新生肉芽组织、伤口愈合后质量(如愈合后疤痕情况、愈合皮肤的轮廓和感觉、皮肤斑纹或色泽的正常化)等。

　　B.安全性评价指标(不限于此)：

　　a.全身/局部反应及安全性

　　试验过程中观察患者全身反应及局部皮肤/粘膜有无刺激性，对于创面敷料记录创面分泌物及肿胀、疼痛等情况，是否加重创面感染、延缓创面愈合等。记录患者更换产品时有无明显疼痛，是否在治疗中或治疗后出现不同于治疗前的症状或不适，如治疗部位局部创面或创面周围皮肤有无改变(如颜色改变、肿胀、皮疹或有瘙痒感等)，有无全身不适。伤口深部软组织、韧带、骨膜或关节囊若出现不良变化，也应进行评估。当出现的伤口恶化现象(红肿、疼痛、感染、组织坏死、伤口大小增加、发热、需要重复清创或截肢等其它外科手术干预等)与试验产品相关时，或出现严重不良事件时，应考虑暂停临床试验。

　　b.伤口感染发生率

　　临床上可以通过病变部位取样和细菌培养，获取病原学证据来评估伤口是否发生了感染。在未获得病原学证据时，亦可依据病变部位的红肿、温度、渗出物或脓液、气味、疼痛、全身体温升高、实验室检查白细胞增多等症状和体征，判断是否发生了伤口感染。

　　c.统计不良事件发生率及程度

　　对于医疗器械的安全性评价，应该尽可能从每个临床试验中搜集相关的安全信息，最为常用的方法是通过受试者主动报告或研究者非诱导式询问试验过程中发生的所有不良事件获得。在临床试验过程中所有的安全指标都应该引起足够的重视。

　　(6)临床终点的评估和量化

　　对临床试验来讲，评估临床终点的方法应预先确定，并在临床试验整个过程中做到统一规范。确定临床终点的时间，应基于所应用创面的疾病自身发展特点、产品宣称功效等来确定。在临床试验过程中需要定期对伤口进行测量，伤口的评分系统是决定研究有效性的基础，临床试验可以采用医学界已广泛接受的评分系统。对伤口特征进行评估量化的方法学，目前正处于不断的发展过程中，不论使用何种方法，建议考虑以下因素：

　　A.伤口的分类

　　参照国际公认的伤口分类及分级标准，确定伤口的大小、部位、持续时间、全身伤口总面积等，如存在多处伤口，要明确目标评价伤口。

　　B.伤口的大小

　　测量伤口大小与其它伤口评估的参数，包括渗出液、坏死组织、腐肉、肉芽组织、窦道、潜行等，都是反映伤口变化的客观数据。常用的伤口测量方法有最大长度法、钟表法、复合法、照片法和循迹法等。

　　C.伤口外观影像记录

　　建议对所有的研究部位都采用统一标准的照相和成像程序，记录临床观察时的伤口外观，并对病历报告表(CRF表)中所记录的测量结果进行确认。

　　(7)统计分析

　　在设计临床试验方案时，应考虑选择适合的统计分析方法，在统计分析前应制订详细的统计分析计划，并注意以下几点：

　　A.统计分析方法

　　应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。建议在意向性治疗(ITT)分析集进行统计分析，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，应进行灵敏度分析，建议按照失败或者无效计算。

　　B.基线资料的统计分析

　　在随机对照临床试验中，对入组时两组基线资料的均衡性分析可以评判临床试验的随机化方案执行质量。基线资料不仅包括受试者人口学资料，还应包括有效性评价指标。

　　C.有效性指标的假设检验与总体参数估计

　　在统计分析计划中对主要疗效指标的统计假设应预确定一个明确的检验假设，如进行与标准治疗对照试验的优效性假设、与已获准境内注册对照产品的非劣效假设等进行检验，并正确选用相应的统计检验方法进行分析，对主要疗效指标的总体疗效范围进行估计，同时还应对水胶体敷料的次要疗效指标和有关产品性能特征进行统计分析，以满足临床试验目的的要求。

　　D.安全性指标的统计描述

　　对试验期间发生的所有不良事件均应进行分析，将可能与水胶体敷料有关的不良事件作为不良反应报告，并以分组列表方式直观表示，所列表应按不良事件累计系统显示其发生频度、严重程度以及与所用水胶体敷料的因果关系。

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