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洁净厂房建设《工艺用气验证报告》
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2015-03-02 17:20 ] |
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洁净厂房建设工艺用压缩空气验证报告
一、前言
在一次性使用医疗器械生产中，工艺用压缩空气主要用于软管挤塑型、滴斗吹塑成型以及检测一次性使用输液（血）器、一次性使用静脉输液针、药液过滤器的气密性和畅通性，其直接接触产品的内表面，为了严格控制工艺用压缩空气中微粒和微生物对产品造成的污染，保证产品使用医疗器械生产的要求。
二、工艺用压缩空气的供气设备及工艺流程
1、设备（主要技术参数见附件1）
1.1 W-0.9/8型空气压缩机
1.2 JH-1/1型压缩空气除油器
1.3 压缩空气冷冻式干燥机
1.4 OYJ-A系列压缩空气组合净化器
2、工艺流程
10万级洁净室空气----压缩空气--除油----干燥除水---过滤----定期检测----用气点
三、工艺用压缩空气洁净度的验证
1、工艺用压缩空气洁净度要求
|
一万级空气洁净度 |
尘埃粒子 |
浮游菌
cfu/m3 |
相对湿度
% |
|
粒径≥0.5um |
粒径≥5um |
|
350 |
2 |
100 |
45~65 |
使用的仪器、设备、材料
09-9型激光粒子计数器（采样流量2.83L/min）
JYQ浮游菌采取器(采样流量50 L/min)
热球式电风速计
PG/2007恒温/干燥箱
电子数显卡尺
Φ150mm真培养皿
无菌普通肉汤固体培养基
3%双氧水、75%酒精
洁净、无菌的SS-50外套、二通、Φ3.0PVC导管，线型药液注射伯
3方法
3.1取样点的设置
将线型药液注射伯与压缩空气气咀及二通连接,再用Φ3.0PVC导管连接二通及SS-50外套的6:100外圆锥接头。取样点在SS-50外套内。
3.2测压缩空气流量
3.2.1测SS-50外套内径
用电子数显卡尺取5个不同方位测内径。
3.2.2测SS-50外套出口处压缩空气流速
接通压缩空气电磁阀,使压缩空气完全开放,用热球式电风速计测SS-50外套出口处压缩空气流速。
3.2.3计算压缩空气流量
Q`= ∏ ·(D/2)2·V X 60 X 10-3
式中: Q`---压缩空气流量 L/min
D---SS-50外套内径mm
V-- SS-50外套出口处风速m/s
3.3测尘埃粒子数(依据GB/T 16292-1996)
3.3.1接通激光粒子计数器,使其预热泪盈眶15min,调粒径为0.3um,待自净完毕,将取样连接管与粒子计数器进气口连接,再将采样口套于SS-50外套内,接通压缩空气电磁阀,使SS-50外套内完全充满空气调粒径,开启粒子计数器流量阀,分别测0.5um和5um粒子数。
3.3.2计算单位体积粒子数
当Q﹥2.83L/min时，N= (1/nΣNi)÷2.83(i =1……n)
M= (1/nΣMi)÷2.83(i =1……n)
式中：N：0.5um单位体积粒子数 个/L
M：5um单位体积粒子数 个/L
Ni：2.83压缩空气中测得的0.5um粒子数 个
Mi：2.83压缩空气中测得的5um粒子数 个
n：测量次数
当Q`﹤2.83L/min时, N= N1-N。/2.83(2.83- Q`)
M= M1-M。/2.83(2.83- Q`)
式中参数如下表：
|
粒径 |
≥0.5um |
≥5um |
|
压缩空气中粒子数/L |
N |
M |
|
混气（压缩空气与外界空气）粒子数个/L |
N1 |
M1 |
|
外界空气粒子数 个/L |
N。 |
M。 |
|
压缩空气流量L/min |
Q` |
3.4测工艺用压缩空气温、湿度
3.5测浮游菌（依据GB/T16293-1996）
3.5.1培养基的准备及灭菌
3.5.2仪器的消毒处理
用3%双氧水消毒浮游菌细菌采样器外表面、采样器顶盖、转盘罩子内外表面、采样口以及采样管。
3.5.3采样程序
将取样口套于SS-50外套内，接通压缩空气电磁阀，使SS-50外套内充满压缩空气。
开真空泵抽气10min，使残留在仪器内消毒剂蒸发并调整流量与转盘速度。
关真空泵，放入培养皿，盖上盖子后调节采样器逢隙高度 。
选定采样时间测试。
3.5.4培养
30℃~35℃培养48h，并选3只空白平板对照培养。
3..5.5计数
用透射光于培养皿背面或正面照射，肉眼观察、标记，然后用5~10倍放大镜查是否有遗漏。若有2个或2个以上菌落重叠，可分辨时，仍以2个或2个以上菌落计数。
3.5.6计算单位体积浮游菌浓度
当Q`﹥50L/min 时，C=(1/nΣCi)10³÷50(i =1……n) 个/M3
式中：C—单位体积压缩空气中浮游菌浓度 个/M3
Ci—以50L/min流量采样5min浮游菌 个
当Q`﹤50L/min 时，C=C1-C0/50(50- Q`) 个/M3
式中 C 、C1 、C0分别表示压缩空气、混气（压缩空气与外界空气）、外界空气中单位体积浮游菌数 个/M3。
3. 6结果
3.6.1 SS-50外套内径 表1 单位: mm
|
D1 |
D2 |
D3 |
D4 |
D5 |
平均D |
|
29.16 |
29.10 |
29.17 |
29.18 |
29.14 |
29.15 |
3.6.2 SS-50外套出中外压缩空气流速 表2 单位: m/s
|
V1 |
V2 |
V3 |
V4 |
V5 |
平均V |
|
29.16 |
29.10 |
29.17 |
29.18 |
29.14 |
29.15 |
3.6.3计算压缩空气流量
Q`=∏ ·(D/2)2·V X 60 X 10-3
3.6.4大于0.5um粒径粒子数 表3 单位: 个
|
采样流量：2.83L/min 采样时间：1min |
|
N1 |
N2 |
N3 |
N4 |
N5 |
N6 |
N7 |
N8 |
N9 |
N10 |
N11 |
N12 |
|
2328 |
1453 |
887 |
870 |
768 |
732 |
655 |
627 |
614 |
521 |
507 |
469 |
|
N13 |
N14 |
N15 |
N16 |
N17 |
N18 |
N19 |
N20 |
N21 |
N22 |
|
|
|
424 |
422 |
372 |
320 |
280 |
276 |
256 |
255 |
149 |
132 |
|
|
利用Grubbs检验法对以上数据极端值进行取舍
a.n=22 N(平均)=604.5 S=486.97
T=
查Grubbs检验临界值表 T(22,5.0%)=2.60
因T﹥T(22,5.0%)所以N1=2328为异常,弃去.
b.n=21 N=522.43 S=305.6
T=
查Grubbs检验临界值表 T(21,5.0%)=2.58
因 T﹥T(21,5.0%)所以N2=1435为异常值,弃去。
c.n=20 N=476.8 S=228.68
T= 或T=
查Grubbs检验临界值表 T(20,5.0%)=2.56
因 T﹤T(20,5.0%)所以无异常值。
综合分析N1=2328 N2=1435为异常值,弃去。
3.6.5大于0.5um粒径粒子数
因为Q`=159.4L/min,大于采样流量2.83L/min
所以N=
3.6.6计算大于5um粒子数 表4 单位: 个
|
采样流量：2.83L/min 采样时间：1min |
|
M1 |
M2 |
M3 |
M4 |
M5 |
M6 |
M7 |
M8 |
M9 |
M10 |
M11 |
M12 |
|
13 |
6 |
5 |
5 |
5 |
4 |
3 |
2 |
2 |
2 |
2 |
1 |
|
M13 |
M14 |
M15 |
M16 |
M17 |
M18 |
M19 |
M20 |
M21 |
M22 |
|
|
|
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
|
、利用Grubbs检验法对上组数据极端值处理
a.n=22 M=2.55 S=2.97
T=
查Grubbs检验临界值表 T(22,5.0%)=2.60
因T﹥T(22,5.0%)所以M1=13 为异常值,弃去。
b.n=21 M=2.05 S=1.88
T= 或T=
查Grubbs检验临界值表 T(21,5.0%)=2.58
因 T﹤T(20,5.0%),故无异常值。
综合分析M1=13为异常值。
3.6.7计算大于5um粒径粒子数
因Q`=159.4L/min,大于采样流量2.83L/min
所以M=
3.6.8压缩空气温度T=20℃,湿度49RH%.
3.6.9浮游菌测试结果 表5 单位: cfu/皿
|
采样流量50L/min 采样时间5min 培养基批号: 35℃培养72h |
|
|
样 品 |
空 白 |
|
皿号 |
a |
b |
c |
d |
e |
f |
g |
h |
i |
j |
k |
l |
A |
B |
C |
|
菌数 |
1 |
2 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
平均 |
0.25 |
0 |
3.6.10计算浮游菌浓度
因Q`=159.4L/min,大于采样流量50L/min
所以C=
3.7结论 表6
|
|
大于0.5um粒子数个/L |
大于5um粒子数个/L |
浮游菌cfu/m3 |
相对温度% |
|
工艺要求 |
≤350 |
≤2 |
≤100 |
45~65 |
|
实测结果 |
168.5 |
0.72 |
5 |
49 |
表6显示工艺有压缩空气超过一万级洁净空气要求，符合工艺要求。
产品验证
4.1产品的微粒污染初始污染菌的质量要求（以IS-V4为供试品）
|
初始污染菌cfu/件次 |
微粒污染 个/ml |
|
15-25um |
﹥25um |
|
≤10 |
≤1 |
≤0.5 |
4.2使用仪器、设备、材料
PJ-Ib型微粒检测仪
水平式无菌超净台
细菌培养箱
霉菌培养箱
高压灭菌锅
无菌培养基、胰酪胨大豆、固体培养基、蛋白胨水、霉菌培养基
氯化钠注射液]
无菌平皿、吸管、试管、PH试纸、放大镜、洒精灯、量筒、过滤装置
一次性使用输液器IS-V4
4.3方法（依据BS EN 1174-1： 1996、GB15980-1995、GB7918.2-1995
4.3.1供试液制备
随机抽取10件样品,每件样品以无菌操作注入10ml蛋白胨水,以重力反复冲洗5次,分别分装于无菌试管中备用。
4.3.2倒平板
每样取5份平行样,用无菌吸管吸取8ml供试液分别注入8只平皿内,每皿1ml,将熔化并冷至45-50℃的胰酪胨大豆固体培养基和霉菌培养基分别倾注5只和3只平皿内,转动平皿使样品与培养基混合均匀,等琼脂凝固后,倒置培养。
4.3.3培养
细菌于恒温培养箱中35-37℃培养3天,霉菌于霉菌/湿热培养箱中20-25℃培养5天。
4.3.4菌落计数方法
a．先用肉眼观察、标记，再用5-10倍放大镜检查，以防遗漏；
b．若所有的平皿均无菌生长，报告数为每毫升小于10个。
4.3.5初始污染菌数结果 表7
|
|
细菌数cfu/皿 |
霉菌数cfu/皿 |
|
|
空白 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
平均 |
空白 |
1 |
2 |
3 |
平均 |
|
A |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
B |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
C |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
D |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
E |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
F |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
G |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
H |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
I |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
J |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
总平均 |
0 |
0 |
|
初始污染菌总数 |
0≤10cfu/皿 |
4.3.6结论
|
细菌数cfu/皿 |
霉菌数cfu/皿 |
污染菌总数 |
GB15980-1995 |
|
0 |
0 |
0 |
≤10cuf/皿 |
表7显示，初始污染菌为0，据GB15980-1995，判初始污染菌≤10cuf/皿，符合GB15980-1995要求。
4.4微粒污染
4.4.1抽样
随机抽取8套一次性使用输液器IS-V4，除去药液过滤器。
4.4.2操作步骤（GB8368-1998） 6.1附录）
4.4.3测试结果
表8 单位： 个
|
样品编号 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
空白 |
平均 |
|
15µm -25µm |
100ml中微粒数（个） |
23 |
21 |
37 |
25 |
24 |
35 |
27 |
41 |
22 |
2.125 |
|
单位体积含量 个/ml |
0.01 |
0 |
0.15 |
0.03 |
0.02 |
0.13 |
0.05 |
0.19 |
|
0.07 |
|
≥25µm |
100ml中微粒数（个） |
3 |
4 |
3 |
5 |
3 |
6 |
4 |
5 |
4 |
|
|
单位体积含量 个/ml |
0 |
0 |
0 |
0.01 |
0 |
0.02 |
0 |
0.01 |
|
0.005 |
4.4.4结论
表8显示，粒径15µm-25µm微粒污染数0.07个/ ml，符合≤1个/ ml的要求，粒径≥25µm微粒污染数0.005个/ ml，符合≤0.5个/ ml的要求，因此，产品微粒污染符合GB8368-1998 6.1要求。
5.结论
表9
|
初始污染菌 |
微粒污染 个/ml |
|
15µm -25µm |
≥25µm |
|
≤10cuf/皿 |
0.07 |
0.005 |
表9显示，使用该工艺用压缩气体生产的产品符合GB15980-1995和GB8368-1998 6.1要求。
工艺用压缩空气的监控与检查
PD/BF/115《工艺用压缩空气管理制度》规定了工艺用压缩空气技术要求及监测频次，以确保供所质量符合一次性使用医疗器械产品质量的要求。
制气设备的维护保养
6.1 ED/BF/014《设备管理制度》对设备的选型、购置、安装、维修、保养和操作及操作人员进行了规定，确保其满足生产的需要并使设备处于正常运行状态。
6.2 ED/BF/009《设备检查制度》按照设备规定的性能，对设备进行定期检查、测定，消除隐患，为维修提供必要的信息。
6.3 ED/BF/008《设备大中小修制度》对生产过程中通过状况监测出设备的异常情况，确定维修项目进行小修，据小修和设备定期检查的记录，每年一次中修，据定期检查、日常小修、、定期的中修信息和设备技术状况，计划并实施设备的大修工作，以保持设备良好的技术状态，并按规定的效率连续不断地进行正常供气。
6.4 ED/BF/013《设备三级保养检查制度》对设备实行定人定机考核上岗和三级保养。
综合分析与验证结论
7.1该工艺生产的工艺用压缩空气微粒含量，粒径大于0.5um的粒子浓度为168.5个/L,符合≤350个/L要求，粒径大于5um的粒子浓度为0.72个/L，符合≤2个/L，浮游菌1个/L，浮游菌1个/m3，符合≤100个/m3要求，相对湿度49%，符合≤65%要求，因此，工艺用压缩空气符合用气工艺技术要求。
7.2使用该工艺用压缩空气的产品，其初始污染菌小于10个cfu/件，微粒污染：粒径在15um~25um含量为0.07个/ml，符合≤1个/ml要求，因此，使用该工艺用压缩空气的产品符合GB8368-1998和GB8369-1998中一次性使用输液（血）器对产品的技术要求。
7.3 对工艺用压缩空气进行日常的监测和管理，并对产气设备时行定期检修、维护和保养，保证了工艺用压缩空气的供气质量及持续有效地正常运行。
综合上述，工艺用压缩空气既符合产气工艺技术要求，也符合产品使用要求，并通过对工艺用压缩空气的严格控制和管理，能够保证一次性使用医疗器械产品的安全、有效性。
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