医疗器械产品注册钙磷/硅类骨填充材料产品注册研究资料要求：

　1.产品性能研究

　　(1)磷酸钙类生物陶瓷

　　磷酸钙类生物陶瓷主要包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙及其组成的双相磷酸钙陶瓷。该类产品一般由磷酸钙粉体和粘结剂混合制成浆料，经不同的造孔方法(如造孔剂法、气体造孔法、化学发泡法等)制造出多孔结构，成型后经高温烧制而成。

　　医疗器械注册申请人需提交的研究资料包括但不限于下列内容：

　　①由于粉体的性能(如钙磷比、结晶度等)和粒度分布对于生物陶瓷的性能有较大影响，需提交粉体制备和质量控制的研究资料;

　　②需明确选择的造孔剂及其选择依据，提供造孔剂的质量控制标准和用量，描述造孔剂去除的原理和过程，提交造孔剂及其反应产物(如碳化物)残留的控制和验证资料;

　　③提供生物陶瓷多孔结构(如孔隙率、开孔孔隙率和/或孔连通率、平均孔径、孔径分布等)、相成分、结晶度的研究资料;

　　④提供生物陶瓷显微结构的电子显微镜图，表征其形貌;

　　⑤对于预期可降解的产品，提供降解性能的研究资料，可参照GB/T 16886.14-2003《医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量》(注：本指导原则中标准适用最新版本，下同)进行降解性能的体外研究;

　　⑥对于块状、柱状等具有一定形状的产品，提供力学性能(如抗压强度、各向异性等)的研究资料;

　　⑦对于双相磷酸钙陶瓷，提供两相配比优选的研究资料(配比的确定依据);

　　⑧提供列入产品技术要求的性能指标及其接受标准和试验方法的确定依据。

　　(2)钙硅类生物活性玻璃

　　常见的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系统，包括网络形成体SiO2、玻璃网络外体Na2O、CaO和磷氧四面体，如45S5系列等，是由高温熔制而成的无规则网络结构的非晶态固体物质，一般为粉体或颗粒状，在体内其表面通过与体液离子交换而沉积为低结晶度的碳酸羟基磷灰石层。

　　医疗器械注册咨询申请人需提交的研究资料包括但不限于下列内容：

　　①明示各原材料的配比并提供其优选的研究资料(配比的确定依据);

　　②提供终产品中各成分含量的研究资料;

　　③提交生物活性玻璃显微结构的电子显微镜图，表征其形貌;

　　④提供表明其处于玻璃态的研究资料;

　　⑤提供产品粒度大小和分布的研究资料;

　　⑥对于预期可降解的产品，提供降解性能的研究资料，可参照GB/T 16886.14进行降解性能的体外研究;

　　⑦提供列入产品技术要求的性能指标及其接受标准和试验方法的确定依据。

　　(3)磷酸钙类骨水泥

　　磷酸钙类骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加剂组成，固相成分一般由两种及以上的粉末状磷酸钙盐(含偏酸性的磷酸钙盐和偏碱性的磷酸钙盐)混合而成;液相成分可为生理盐水、稀磷酸等;添加剂为促进凝固、提高强度、改善抗溃散性能、调节降解性能等目的而添加。固相和液相按照规定比例混合均匀后，得到可塑形的糊状物，通过一系列水化反应生成弱结晶的羟基磷灰石晶体，在体内环境下逐渐固化。水化反应副产物之间的酸碱反应保证水化反应的持续进行。常规的磷酸钙类骨水泥固化后仅形成微孔，吸收过程由表及里逐层进行。

　　医疗器械注册代理申请人需提交的研究资料包括但不限于下列内容：

　　①明确固相、液相配比、固相部分各组分配比、固相部分颗粒大小和分布、添加剂的添加目的、种类、剂量，提供上述配比和剂量优化的研究资料(上述参数的确定依据);

　　②提供磷酸钙类骨水泥固化过程中凝固时间(包括初凝时间和终凝时间)、pH值变化和温度变化的研究资料;

　　③提供磷酸钙类骨水泥固化后产物显微结构的电子显微镜图，表征其微观形貌;

　　④提供固相和液相混合后，糊状物抗溃散性能、流变性能和可注射性能的研究资料;

　　⑤提供磷酸钙类骨水泥固化后反应产物、固化后产物钙磷比、结晶度、力学性能(如抗压强度、各向异性等)、固化后孔隙率的研究资料;

　　⑥对于预期可降解的产品，提供降解性能的研究资料，可参照GB/T 16886.14进行降解性能的体外研究;

　　⑦提供列入产品技术要求的性能指标及其接受标准和试验方法的确定依据。

　　2.生物相容性研究

　　医疗器械注册根据GB/T 16886系列标准选择生物学评价路径并实施生物学评价。生物学评价资料应当包括：生物相容性评价的依据和方法，产品所用材料的描述及与人体接触的性质，实施或豁免生物学试验的理由和论证，对于现有数据或试验结果的评价。

　　医疗器械产品注册代理申请人如通过生物学试验进行生物学评价，根据GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》，钙磷/硅类骨填充材料通常需选择的生物学试验项目至少包括细胞毒性试验、致敏试验、刺激或皮内反应试验、全身毒性试验、亚慢性毒性试验、遗传毒性试验、骨植入试验(观察时间至少为26周，多时间点观察，参照GB/T 16886.6-2015《医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验》进行)等。采用浸提液法进行生物学试验时，对于刺激或皮内反应试验、致敏试验、全身毒性试验、Ames试验等，应同时考虑极性浸提和非极性浸提两种情形。生物学试验应在化学表征的基础上进行。

　　对于磷酸钙类骨水泥，应按照临床实际操作方法制作成使用状态后进行生物学试验。

　　3.产品的灭菌、包装和有效期研究

　　论述申报产品灭菌方式的选择依据，包括灭菌方式对产品性能的影响及其控制，灭菌方式与包装材料的相适应性。明确产品的无菌保障水平并提供相应的确认资料。

　　医疗器械产品注册代理提供产品有效期的研究资料，包括老化试验后产品性能和包装性能的研究资料，可参照《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》的要求提交。

　　4.临床前动物实验

　　(1)实验设计原则

　　除非有充分的证据证明申报产品的关键性能指标(如理化性能、结晶度、多孔结构特征、降解性能等)、适用范围与境内已上市产品具有一致性，否则，为观察该类产品的体内降解性能和骨长入效果等，推荐使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价。临床前动物实验的设计应考虑如下几个方面：

　　①动物模型的选择：选择的动物模型应能代表该产品的适用范围/适应证、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法(如需与血液混合使用等)、可填充的最大缺损尺寸。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响。动物模型应选择骨骼成熟的动物。

　　②实验分组：实验设计应进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。建议至少包括实验组、同类产品对照组、假手术组。

　　③对照样品的选择：可选用境内已上市同类医疗器械产品做为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与实验样品一致。假手术组动物模型的骨缺损部位不进行处理。

　　④观察期的选择：观察期或者长于产品的降解时间，或者直至相应的组织反应达到稳定状态，通常需设置多个观察时间点。对于可降解产品，可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期，其观察期通常设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中、组织反应达到稳定状态或产品几乎完全降解。

　　⑤观察指标的选择：根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对产品植入后降解性能、骨缺损部位的骨形成情况进行评价。

　　(2)实验报告应包含的项目和内容

　　①实验目的

　　医疗器械产品注册申请人根据产品的设计特征和预期适用范围，确定实验目的。对于可降解产品，证明材料降解与新骨形成的速率基本匹配。对于非降解产品，证明骨缺损部位填充的产品可与周围骨形成骨整合。

　　②植入样品

　　提供实验样品和对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。

　　③实验动物

　　提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境和条件、动物饮食、动物健康状况(包括意外死亡)等信息。综合考虑观察时间点、各时间点观察指标、各观察指标所需样本量，计算所需的实验动物数量。

　　④动物模型

　　提供建模方法和过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、缺损尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。

　　⑤观察时间点

　　以列表的形式描述各观察时间点的观察指标。

　　⑥取样与样品制备

　　描述取样方法，记录每一观察时间点的取样动物数量、取出植入物数量。说明采用的组织学切片制备技术，图像分析软件的名称和版本号。

　　⑦实验结果

　　包括肉眼和显微镜观察。肉眼观察主要是植入物及其周围组织的大体外观。通过显微镜观察分别报告实验样品和对照样品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。

　　⑧结果评价

　　医疗器械注册代理报告应包括对实验样品和对照样品植入后新骨形成、降解性能、局部组织反应的综合评价及比较。

　　5.可参考的国家标准、行业标准举例

　　GB 23101.1-2008 《外科植入物羟基磷灰石第1部分：羟基磷灰石陶瓷》

　　YY 0303-1998 《医用羟基磷灰石粉料》

　　YY 0305-1998 《羟基磷灰石生物陶瓷》

　　YY/T 0683-2008 《外科植入物用β-磷酸三钙》

　　YY/T 0511-2009 《生物陶瓷体内降解和成骨性能评价试验方法》

　　YY/T 0964-2014《外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料》

　　GB/T 1966-1996 《多孔陶瓷显气孔率、容重试验方法》

　　GB/T 16886 《医疗器械生物学评价》系列标准

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